并非所有DNA都呈現(xiàn)為我們熟悉的雙螺旋梯狀結構。部分基因序列會折疊成特殊形狀。其中G四鏈體（G4）的結構，看起來像一個結。這些“結”在基因開關調控中發(fā)揮著重要作用。然而，如果不及時解開，它們可能會對基因組造成損害。近期，Hubrecht 研究所的Knipscheer團隊與 Karolinska 學院合作，揭示了一種關鍵調控機制，實現(xiàn) G4 結構的動態(tài)調控。相關成果已發(fā)表于《Science》期刊。
這些G4結構常形成于富含鳥嘌呤（G）堿基的區(qū)域，參與調控諸如轉錄（DNA信息復制生成RNA）等重要過程。
然而，G4結構是一把雙刃劍。一方面它們有助于基因調控，但另一方面，如果未能及時解開，則可能誘發(fā)突變、妨礙基因表達，甚至與某些健康問題相關聯(lián)。因此，細胞需要高效的工具來快速解開這些結。
使用青蛙卵提取物研究DNA結
為精確探究細胞如何解開G4結構，研究人員需要一個能在體外重現(xiàn)此過程的實驗系統(tǒng)。他們使用了來自青蛙（Xenopus laevis）卵子的蛋白提取物。這些提取物幾乎包含了真實細胞內的所有成分，特別是DNA復制和修復所需的蛋白質。
圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1077240
圖片信息：特定基因組位點的 G4 和 R 環(huán)信號。G4 和 R 環(huán)都在 G4 結分辨率有缺陷的細胞中積累（紅色）。
通過這一體系，研究團隊能夠引入具有G4結構的DNA，并觀察解結的完整過程，同時識別出推動該機制的蛋白質。
RNA的新角色
借助該體系，研究人員發(fā)現(xiàn)RNA分子扮演了一個意想不到的新角色。“在已知參與DNA修復的蛋白質協(xié)同作用下，RNA與G4結構對應的DNA鏈結合，形成‘G環(huán)’中間體。該結構不僅是解結機制的關鍵環(huán)節(jié)，還能保護基因組免受損壞，”第一作者Koichi Sato說。盡管RNA最為人知的功能是通過翻譯參與蛋白質的合成，但此機制揭示了RNA在基因組保護中一個此前未被認識的作用。
保持細胞健康
G環(huán)就像其他蛋白質的著陸平臺，這些蛋白質能夠解開G4結，拆分G環(huán)，并將DNA轉化成正常的雙螺旋形狀。通過與 Karolinska 學院的Simon Elsässer和Jing Lyu合作，團隊發(fā)現(xiàn)G環(huán)有助于解開整個基因組中的G4結。
圖片信息：G4 抑制模型
“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，即使沒有發(fā)生實際的DNA損傷，G4結構也會被細胞識別為DNA損傷。”團隊負責人Puck Knipscheer解釋道。G環(huán)的形成會激活通常負責修復DNA損傷的信號通路，并招募相應的修復蛋白參與這一過程。在此情況下，細胞將G4結構視作受損DNA，從而觸發(fā)DNA損傷反應機制。這使細胞能夠迅速采取相應措施，預防后續(xù)嚴重問題的發(fā)生。
更為重要的是，該過程能通過局部DNA合成更新受影響的DNA區(qū)域，并去除有害的修飾。在Jeroen van den Berg的協(xié)助下，研究團隊證明了該機制對維持細胞健康狀態(tài)的重要性。當其失效時，G4結構會累積，并在細胞分裂前需要復制DNA時引發(fā)嚴重問題，導致DNA斷裂，進而阻礙細胞增殖。
探索G4結的應用前景
G環(huán)機制的發(fā)現(xiàn)為解答關于細胞如何保護其DNA免受G4結構威脅的關鍵科學問題提供了重要答案，并可能為未來的干預策略開辟新途徑。許多與DNA修復相關的研究顯示，G4結構在基因變異細胞中尤為豐富，若細胞無法解開它們，將導致DNA損傷積累、基因組不穩(wěn)定并最終阻礙細胞增殖或導致細胞死亡。針對G環(huán)機制進行干預，可能成為一種精準的策略。例如，通過增加G4結的數(shù)量或阻止其修復，異常細胞可能會被選擇性地消滅。然而，其實際應用潛力尚需更多研究來驗證。
期刊：Science
DOI：10.1126/science.adr0493
