Cincinnati大學(xué)（UC）高級(jí)結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心三位結(jié)構(gòu)生物學(xué)家利用最新技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)關(guān)鍵蛋白質(zhì)復(fù)合物ADAM17-iRhom2結(jié)構(gòu)的可視化解析。相關(guān)研究成果已發(fā)表于《PNAS》期刊，這一突破性成果為深入理解細(xì)胞信號(hào)調(diào)控機(jī)制奠定了重要基礎(chǔ)，并有望為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供新思路。
該研究的通訊作者是Tom Seegar博士，他是State of Ohio杰出學(xué)者，同時(shí)擔(dān)任醫(yī)學(xué)院分子與細(xì)胞生物科學(xué)系的助理教授。
研究人員首次“看到”兩種蛋白質(zhì)的物理原子結(jié)構(gòu)，以及它們之間的相互作用，揭示了這種相互作用如何改變蛋白質(zhì)功能并驅(qū)動(dòng)特定的細(xì)胞信號(hào)傳遞過程。
“如果你能看到某樣?xùn)|西，你就能弄明白它是如何運(yùn)作的，”Seegar說道。“我們正在弄清楚這個(gè)酶的構(gòu)造以及它的調(diào)節(jié)機(jī)制。”
研究發(fā)現(xiàn)
Seegar 實(shí)驗(yàn)室利用先進(jìn)的冷凍電鏡技術(shù)可視化了ADAM17酶與其調(diào)節(jié)蛋白iRhom2結(jié)合時(shí)的結(jié)構(gòu)，并識(shí)別出對(duì)其活性至關(guān)重要的關(guān)鍵元素。他們還強(qiáng)調(diào)了ADAM17-iRhom2復(fù)合物中控制蛋白質(zhì)底物處理的重要相互作用。
圖片信息：iRhom2-ADAM17 酶原復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)
研究確認(rèn)ADAM17是一種存在于所有細(xì)胞中的關(guān)鍵酶，對(duì)正常發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)至關(guān)重要。同時(shí)，其活性失調(diào)與多種重要生理病理過程密切相關(guān)。
目前，研究人員正在研究ADAM17向參與特定生物防御和組織修復(fù)過程的其他蛋白質(zhì)所傳遞的信號(hào)。“我們知道，在某些特定生物現(xiàn)象中，信號(hào)傳遞過于活躍，”Maciag表示。“但某些治療方法可能出現(xiàn)副作用，甚至超過了疾病本身。”
Maciag 表示，團(tuán)隊(duì)正在研究如何針對(duì)iRhom2以進(jìn)行更具選擇性的干預(yù)。他們已經(jīng)成功識(shí)別出iRhom2的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)元件（被稱為“再進(jìn)入回路”），這些元件負(fù)責(zé)將信息從細(xì)胞內(nèi)部傳遞到外部。他們是ADAM17酶在細(xì)胞外發(fā)揮功能所必需的。此前，這些細(xì)節(jié)一直未被充分理解。
Seegar強(qiáng)調(diào)了這一研究的重要意義：“這項(xiàng)工作為設(shè)計(jì)針對(duì)ADAM17相關(guān)的特定生物機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，為解決危重健康狀況提供了新策略。”
先進(jìn)的研究核心設(shè)施
ADAM17-iRhom2復(fù)合物結(jié)構(gòu)是 UC高級(jí)結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心（2022年成立）取得的首批蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成果。
“我們十分感激 UC的大力支持，”Seegar 說道。“這項(xiàng)研究的成功離不開先進(jìn)結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心這一核心設(shè)施。”
所采用的冷凍電鏡技術(shù)正在深刻改變結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究范式。該中心的核心設(shè)備是配備了冷凍樣品臺(tái)的透射電鏡，為高質(zhì)量冷凍電鏡數(shù)據(jù)的采集提供了關(guān)鍵平臺(tái)，使得研究人員能夠在校園內(nèi)完成復(fù)雜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析工作。
“能在校內(nèi)擁有這樣先進(jìn)的研究設(shè)備是一種殊榮，用它來解析這些結(jié)構(gòu)令人振奮，”Maciag說，“這對(duì)我們的細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域至關(guān)重要，將推動(dòng)研究向前發(fā)展，并深化我們對(duì)特定生物現(xiàn)象的理解。”
Seegar 實(shí)驗(yàn)室還利用了UC 的高級(jí)研究計(jì)算中心 （ARC）的強(qiáng)大算力進(jìn)行海量冷凍電鏡圖像數(shù)據(jù)的處理與三維結(jié)構(gòu)重建，實(shí)現(xiàn)了從數(shù)據(jù)采集到結(jié)構(gòu)解析的全流程在校內(nèi)完成。
展望未來，Seegar實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃對(duì)iRhom2進(jìn)行更深入的研究。 "這些調(diào)控蛋白的功能仍有許多未知,"Slone說，“我們的研究將致力于更精確地解析它們的作用機(jī)制。理解如何精準(zhǔn)調(diào)控這些蛋白，將有助于我們更深入地認(rèn)識(shí)相關(guān)的生物學(xué)過程及其調(diào)控原理。”
期刊：Proceedings of the National Academy of Sciences
DOI：10.1073/pnas.2500732122
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